肠道细菌路易帝都如何吃掉我们的药物

  药片这是“寒非说科技”的第31篇文章

  人们在做饭时大多不会考虑各种蔬菜混合并成为一道菜的过程中所产生的化学反应。更重要的是饭后这些食物在人体内的反应。比如当一块面包经过消化系统时,生活在我们肠道中的数以万亿计的微生物开始帮助身体分解面包来吸收营养。由于人体无法消化某些物质(例如至关重要的纤维),微生物就会站出来帮助人类完成其无法完成的化学反应。

  “但这种微生物代谢也可能会是有害的路易帝都,”艾米丽·巴尔斯库斯教授实验室的研究生迈尼雷克达尔(Maini Rekdal,该研究第一作者)说。“肠道微生物也能咀嚼药物,而且通常会有危险的副作用,比如药物或许到达不了身体内的预定目标、也许会突然变得有毒、也许药效会被降低等”

  Maini Rekdal和加州大学旧金山分校的合著者描述了第一个关于微生物如何干扰药物在体内的预定路径的具体例子。他们将重点放在治疗帕金森病的主要药物左旋多巴(L-dopa)上,确定了哪些细菌负责降解药物,以及如何阻止这种微生物干扰。

  帕金森氏症攻击大脑中产生多巴胺的神经细胞,如果没有多巴胺,身体就会出现震颤、肌肉僵硬以及平衡和协调问题。左旋多巴将多巴胺传递到大脑以缓解症状。但实际上只有1%到5%的药物到达大脑。

  这个数字及该药的疗效因患者而已。自从20世纪60年代末L-dopa的引入以来,研究人员已经知道,人体的酶可以分解肠道中的L-dopa,阻止药物到达大脑。因此,制药业引进了一种新药卡比多帕,来阻止微生物代谢左旋多巴。综合来看,这种疗法似乎是奏效了。

  “即便如此,仍有很多新陈代谢无法得到解释,而且人与人之间的差异也非常大”Maini Rekdal说。这种差异是产生很大一个问题:即导致药物不仅是对某些患者效果差,而且如果左旋多巴在脑外被转化为多巴胺,会引起包括严重的肠胃不适和心率失调等副作用。如果进入大脑的药物很少,患者往往会加大剂量来控制症状,这可能会反过来加剧那些副作用。

  Maini Rekdal推测微生物(细菌)可能是左旋多巴减少甚至消失的原因。由于之前的研究表明,抗生素可以改善人体对左旋多巴的反应,所以科学家推测细菌可能是罪魁祸首。不过,目前还无法确定具体是哪些细菌可能是罪魁祸首,以及它们如何以及为何会“食用”这种药物。

  因此,Maini Rekdal和他的团队展开了一项调查,这种不寻常的化学物质(由左旋多巴转化为多巴胺的介质)是他们的第一个线索。

  很少有细菌酶能完成这种转化。但是,有相当一部分可以与酪氨酸(一种类似于左旋多巴的氨基酸)结合。而在这其中有一种来自于经常在牛奶和腌菜中5599大侠传发现的食物微生物(短乳杆菌),它可以同时容纳酪氨酸和左旋多巴。

  以人类微生物项目为参照,Maini Rekdal和他的团队通过对细菌DNA的研究来确定哪些肠道细菌具有编码类似酶的基因。有一些符合标准的细菌,但只有粪便肠球菌每次都能吃下所有的左旋多巴。

  这一发现为研究小组提供了第一个强有力的证据,证明粪肠杆菌和细菌酶(依赖PLP的酪氨酸脱羧酶或酪氨脱羧酶)与左旋多巴代谢有关。

  人体内的一种酶可以而且确实在肠道中将左旋多巴转化为多巴胺,而卡比多帕的作用就是阻止这种反应。然而,研究小组想知道,为什么粪肠球菌酶会逃脱卡比多帕的影响?

  尽管人类和细菌的酶执行完全相同的化学反应,细菌的酶看起来只是有点不同。Maini Rekdal推测卡比多帕可能无法穿透微生物细胞,或者微小的结构变异可能阻止药物与细菌酶相互作用。如果这是真的,其他针对宿主的治疗方法可能和卡比多帕一样,对类似的微生物机制无效。

  但原因可能并不重要。Rekdal和他的团队已经发现了一种能够抑制细菌酶的分子。

  “这种分子在不杀死细菌的情况下关闭了不必要的细菌新陈代谢;它只针对一种非必需的酶,”Maini Rekdal说。这种化合物和类似的化合物可以为开发新的药物来改善帕金森氏症患者的左旋多巴治疗提供一个起点。

  该研究并未止步于此,他们又进一步揭开了左旋多巴在微生物细菌代谢中的第二部。粪肠杆菌将药物转化为多巴胺后,另一种生物将多巴胺转化为另一种化合物,间酪胺。

  为了找到第二种细菌,Maini Rekdal继续利用微生物群,并用粪便样本进行实验。他让微生物群进行达尔文法则下适者生存游戏,给成群的微生物喂多巴胺,看哪一种更繁荣。

  迟缓埃格特菌赢了。这个细菌消耗多巴胺,产生间酪胺作为副产品。即使对化学家来说,这种反应很有挑战性。“在实验台上是不可能做到这一点的,”Maini Rekdal说,“而在此之前,没有发现任何一种酶可以完成这种精确的反应。”

  间酪胺副产物可能导致一些有害的左旋多巴副作用,这需要做更多的研究。但是,除了对帕金森患者的影响,迟缓埃格特菌的新化名模老李学反应提出了更多的问题:为什么细菌会适应使用多巴胺(多巴胺通常与大脑有关)?肠道微生物还能做什么?这种化学过程会影响我们的健康吗?

  所有这些都表明,肠道细菌可能对服用左旋多巴的不同患者在副作用和疗效方面的显著差异有重要影响。”

  但这种细菌干扰可能并不仅限于左旋多巴和帕金森病。他们的研究可以引导更多的工作去发现到底是谁在我们的肠道中,它们可以做什么,以及它们如何影响我们的健康,是好还是坏。

  参考期刊:

  1. Vayu Maini Rekdal, Elizabeth N. Bess, Jordan E. Bisanz, Peter J. Turnbaugh, Emily P. Balskus. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science, 2019; 364 (6445): eaau6323 DOI: 10.1126/science.aau6323

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小乙创始人

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